关注官方微信
微信号:CSN-CMA

用户名 密码  登陆  注册

2019年诺贝尔生理学或医学奖之临床治疗启示 从缺氧调适机制的新发现谈未来相关疾病治疗的机遇

来源: 作者:东南大学附属中大医院肾内科 刘必成 李作林 添加时间:2020/1/3 点击次数:313

       2 0 19年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)、格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)和英国科学家彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe),以表彰他们对细胞氧感知和适应机制的创新发现。

       众所周知,氧是所有生命体能量代谢过程中必需的元素。机体细胞对外界环境氧的变化能够进行十分精细的调控,以适应环境中氧浓度的变化。实际上,机体对缺氧的反应,取决于缺氧的原因、缺氧发生的速度、程度、部位、持续时间以及机体的功能代谢状态。例如,机体一氧化碳(CO)中毒时,当半数血红蛋白与CO结合而失去携氧能力时,即可危及生命;而在3700m高原地区,适应良好的个体可正常生活、工作,一般情况下不会出现明显的症状。轻度缺氧主要引起机体代偿性反应,而严重缺氧机体代偿不全时,可导致组织代谢障碍和各系统功能紊乱,甚至引起死亡。需要注意的是,氧的作用不只限于为细胞提供能量,很多生理功能其实都受氧调控。但细胞对缺氧的反应是如何精确感知和调节,一直不明确。

       三位科学家为期27年的研究系统揭示了细胞适应氧变化的调控机制: ( 1 ) 2 0 世纪9 0年代初,Semenza和Ratcliffe发现了缺氧诱导因子( H I F ) ;(2)1995年,Semenza等纯化了缺氧诱导因子-1(HIF-1),并发现了H I F 的多种调控作用;(3)1996年,Kaelin发现VHL蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调节HIF- 1 。K a e l i n 和R a t c l i f f e随后的研究又发现了双加氧酶[脯氨酰羟化酶( P H D ) ] 在V H L 蛋白识别H I F-1的过程中发挥着重要的作用,并阐明 HIF -1α的基因激活功能受氧气依赖性羟基化作用的调节。至此,机体氧感应和缺氧适应的工作原理得到完美地揭示,为人类进一步探寻缺氧或氧代谢紊乱相关性疾病治疗策略开辟了新的方向。

       那么这样一个创新的理论发现能为我们哪些临床疾病的治疗带来曙光呢?目前与缺血缺氧性疾病密切相关的疾病主要有贫血、心脑血管疾病、视网膜退行性病变以及肿瘤等,现已有不少基础和临床研究初步阐释了HIF相关的理论在这些疾病治疗中的潜在价值。

贫血

       科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素(EPO)的研究。在缺氧情况下,作为适应缺氧环境的反馈机制,机体会增加红细胞的数量来增加供氧,这种补偿机制就是氧气作为调控信号的一个例子。20世纪90年代初,Semenza和Ratcliffe开始研究缺氧如何诱导EPO的产生,他们发现了一个不仅会随着氧浓度的改变而改变,还可以控制EPO表达水平的“开关”,如果将其DNA片段插入某基因旁,该基因会被低氧条件诱导表达,进而发现了调控EPO生成的关键蛋白HIF和PHD。靶向调节PHD成为治疗EPO缺乏相关疾病的重要策略。

       EPO缺乏是导致肾性贫血最主要的原因,目前全世界约有5亿慢性肾脏病患者,其中3期以上患者中有30%~95%存在不同程度的贫血,基于HIF调节理论开发的HIF-PHI(HIF稳定剂)首先成功地应用于慢性肾脏病患者贫血的治疗,已有7个类似的小分子药物被开发。我国首先完成了世界第一个1.1类新药罗沙司他治疗肾性贫血治疗的Ⅲ期临床试验,文章发表于《新英格医学杂志》,我国也是第一个正式批准上市的国家。临床研究已经证明,罗沙司他能迅速、有效升高血红蛋白水平,同时改善患者的铁利用状态,不受炎症因素的影响,降低胆固醇水平,没有高血压等相关不良反应,其在肾性贫血治疗中具有独特优势和诱人应用前景。

肿瘤

       研究发现,氧气在肿瘤形成和进展过程中起到至关重要的作用。譬如肾癌患者的VHL基因往往会出现突变,导致人体内产生过量的血管内皮生长因子( V E G F ) , 而这又会促进血管和红细胞的生成。近年来,抗血管生成作用成为多种常见类型肿瘤(如肺癌、乳腺癌和结直肠癌等)的靶点,所以VEGF通路抑制剂也成了抗肿瘤治疗的武器之一。V E G F 是HIF信号通路直接调节的关键靶基因,因此,三位科学家的创新性发现成为研发抗血管生成药物的基础。肿瘤生成离不开新生血管,如果能降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α),便有望对抗恶性肿瘤。基于这一原理,新药研发人员针对HIFVEGF这一靶向通路开始研发新药。目前,美国食品和药物管理局已经批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。

心脑血管疾病

      缺血缺氧是引起心脑血管疾病的关键病因。HIF的活化不仅能促进新生血管的再生,重要的是可调节心肌细胞的能量代谢。研究发现,糖酵解酶也受到低氧反应元件调节。因此,当发生脑梗死或心肌梗死后,HIF激活不仅可以促进侧支循环的形成,更重要的是可调整脑细胞和心肌细胞的能量代谢,缓解脑组织或心肌缺氧损伤并改善预后。初步研究表明,HIF-PHI(FG-4497)干预可以有效降低动脉斑块的形成,能有效降低心脑血管疾病的发生。

视网膜退行性病变

       虽然导致视网膜退行性病变的机制尚不完全清楚,但一般认为,VEGF过度表达引起的血管内皮细胞迁移和微血管增生可能是重要的机制之一。而HIF作为主要的VEGF转录因子,已被证明参与视网膜病变的发生发展。如在糖尿病视网膜病变的病理生理过程中,血流减少导致的组织缺氧状态可引起HIF稳定表达,诱导HIF相关生长因子过量产生,继而引起微血管在视网膜上过度形成。因此,调控VEGF的表达及活性已成为治疗糖尿病视网膜病变的策略之一。但有研究显示,调节HIF信号通路以及影响下游VEGF及其他生长因子的策略可能比单独以VEGF为靶点治疗糖尿病视网膜病变更为有效。

血液病

       目前,探讨较多的是HIFPH I 对骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。目前,MDS几乎没有获批的治疗选择,促红细胞生成素刺激剂(ESA)不能解决潜在的红细胞成熟的缺陷,因而疗效有限。因此,输血对于MDS患者来说往往是必需的。Ⅱ期临床试验研究结果显示,罗沙司他能够显著改善MDS相关性贫血,目前国外正在开展Ⅲ期临床试验。

肌肉病

       与肌肉的代谢旺盛相适应,肌肉的血液供应丰富,因此,缺氧是引起各种病因肌肉病的重要原因。研究显示,通过靶向抑制HIF-PHD表达可以通过促进血管再生而显著改善血管异常引起的肌肉损伤。同时,HIF-PHI(MK-8617)可以改善慢性病引起的肌肉萎缩,机制可能与促进血管再生和调节线粒体功能有关。

小结

       低氧感应信号通路的发现开创了一个全新研究领域,具有重要的理论价值和巨大的临床应用潜力。低氧信号通路阐明了机体在不利环境下的适应机制,包括低氧促进红细胞生成增多,耗氧量降低等代偿性效应以减少氧不足造成的机体损伤。低氧信号通路对一些组织氧化损伤和炎症具有保护作用,如心脑血管疾病、外周动脉疾病、伤口愈合和炎症性疾病等。然而过度低氧信号也可导致机体损伤,特别是大多数实体肿瘤都存在低氧信号通路异常活化现象,低氧信号通路通过增加营养物质如葡萄糖摄取、血管生成等策略最终促进了癌细胞的增殖和转移,而影响患者预后。因此,HIF控制着机体细胞对氧气变化的复杂又精确的反应,未来应进一步利用现已开发出来的药物,深入探讨其在相关疾病治疗中的价值。

    评论新闻

    用户名: 密码: 注册
    评论