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CKD贫血治疗---挑战与新策略

来源:复旦大学华山医院 作者:林善锬 添加时间:2012/5/10 点击次数:5980

    贫血是CKD常见并发症之一,在CKD第三期大约12-20 % 出现,随着肾脏功能进一步步减退,发生率更高,程度更严重。贫血可以导致病人乏力,认知功能下降、生活质量下降,免疫功能下降,住院增加等。CKD病人长期贫血又可造成众多心血管并发症,后者常常是CKD致死的真正原因。严重贫血所需的经常输血,不但造成血源的需求,还带来许多因为输血所合并的不良后果。因此治疗贫血一直是肾科医师对CKD 特别是ESRD病人治疗主要内容之一。

    80 年代后期人工重组促红细胞生成激素(rHuEPO)的成功制造并应用到CKD贫血的治疗取得巨大成功。它不仅效果满意,副作用少,也大大提高了病人的生活质量以及减少了输血要求。此种治疗的成功,一度被认为生物技术临床应用的典型。之后的一些临床观察显示,rHuEPO应用改善贫血后、在生活质量提高的同时,还减少心血管并发症,一些临床观测显示CKD的3-4 期病人应用,可以减慢CKD进展。部分动物实验观察的EPO改善贫血以后,肾脏纤维化减轻。与此同时不同刺激红细胞生成的产品(统称为ESA)包括β-EPO,等推出,更增加了人们对CKD贫血治疗的选择。

在上述ESA应用过程中都发现有下列问题:1:使用途径不便(必须静脉或皮下注射并冷存),2 常常合并心血管并发症(高血压,心梗,脑卒中,以及其他栓塞性病变) 3 需要补充较大量鐡剂,4,部分病人对ESA呈低反应,5 对某些实体性肿瘤有促进发展 6 纯红再障,7 价格昂贵。

    由于心血管并发症与CKD贫血有密切关系,人们试图更彻底纠正贫血(即提高血红蛋白到更高)以期望可以进一步降低心血管并发症、延长生存率, 90 年代初就有在透析病人将贫血纠正到正常水平结果无论在血透前,或透析后对比,Hb高(13g/dl)的组不仅一些指标例如生存率、生活质量等较较低一组对比未观察到改善,死亡率反而增加。分析死亡原因中都以心血管并发症为主,包括高血压、心力衰竭,非致死性心梗、卒中、血栓等等。

传统对ESA对心血管影响的机制的认识是:1 高血压 : ESA通过提高血球量而增加血容量;纠正贫血后对NO抑制;内皮素作用加强;对平滑肌钙水平上升,等等;2.血粘度上升。但是有学者观察到在ESA治疗的病例发生高血压的病人,其血容量并未较对照组为高,更重要的另一些在慢性透析不使用ESA而无贫血的许多病例中,并没有高血压,由此提示贫血的纠正而高血压的产生不完全就是ESA通过纠正贫血而致。

 晚近发现在CKD治疗贫血时,ESA 使用剂量远远超过生理剂量。根据测定,处在海拔水平的正常人血EPO水平仅10-25 单位,即使放血400 ml后该水平仅提高到15-250 单位;登高海拔4000米2 周EPO浓度为30-45 单位,快速登高4500 米升高到300 单位。而在应用rHuEPO治疗CKD贫血的病人注射50、92、150、500单位/kgEPO时,EPO浓度则高达1430、3000、4438、16257单位, 显然,目前治疗CKD所应用ESA所达到的EPO水平远远超过生理EPO水平。

 最初认为EPO受体仅在幼年前成红细胞(Burst-forming unit erythroid cell)存在。一旦暴露在EPO后,该细胞开始成熟凋亡,即转化为集落单位红细胞(colony forming unit erythroid cell).此之后,EPOR消失,逐渐向前红母细胞、红母细胞转化。,同时摄入鐡再变为网织以及成熟红细胞形成。大约104 天以后红细胞寿限终止。后来发现除上述前成红细胞表面有EPO受体(EPOR)以外,体内还有不少细胞也有EPOR。包括:血小板母细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、中枢神经一些细胞以及一些肿瘤细胞也有EPOR。

生理剂量的EPO仅刺激在前成红细胞上的EPOR,然而,当过大量的EPO背景下。其他部位EPOR也被刺激,进而引发许多后果。包括高血压,血管病变,栓塞性病变等等。在某些带有EPOR的肿瘤细胞(以头、颈部实体瘤为主)大量EPO刺激后,肿瘤生长加快。如下图所示:


    2004 年Zhang 氏等(AJKD 2004:46,866)对经EPO治疗达到不同血色素压积的病历,就同等靶目标但实际使用EPO(分四等级)剂量进行分析,发现在达到同等靶目标下,EPO剂量越大者,死亡率约高,从此确定,过多EPO是CKD应用EPO治疗贫血所致的心血管并发症高发生的主要原因之一。

鐡代谢异常是CKD贫血的另一原因,参与的机制有:失血、鐡吸收不良、红细胞寿限缩短、鐡再利用异常等等。在ESA作用下,需要大量鐡以保证新生红细胞生成。实际上,在正常鐡指标情况下,EPO对贫血的纠正往往效果仍不满意,需要超大质量ESA才其作用,此种情况称之为ESA低反应(hypo responsiveness)。

造成低反应的因素众多,炎症状态、SPTH、营养不良、代谢性酸中毒、以及鐡代谢异常都是原因。

近年研究发现控制鐡代谢的一种激素(hepcidin)在CKD贫血鐡代谢异常中起十分重要地位。Hepcidin 从肝脏产生,在其作用下,鐡从肠道吸收被阻,同时在网状系统内的鐡也不能重新转移出以便利用。Hepcidin在炎症、注射鐡剂等情况下水平明显上升。试验证明人体注射LPS后血清hepcidin浓度明显上升;血清鐡下降;于此同时,大量与炎症有关的炎症因子包括TNF-alfa。IL-6,CRP等快速上升。血透病人hepcidin水平明显过高。上述发现揭示了CKD贫血鐡代谢异常的重要机制。另外,CKD透析病人过多注射鐡剂,一方面补充了鐡,但在血清鐡水平过高的状态下(超过500以上)又可以因为诱导ROS等增加死亡率,特别是加剧心血管并发症的发生。

传统的EPO使用中存在上述的缺点,促使人们努力寻找新的治疗CKD贫血的药物,主要有如下几个途径:

1 改进EPO结构使其作用时间长以减少使用次数:以Dabepoetin (每2 周一次) 以及Micera(每月一次)为主。与Dapepoetin不同的是:Micera 无论SC或iv其药代动力学一样,可以不必调整剂量。据一些初步报告,Micera 可以较好维持血红蛋白稳定性。

2 Hematide: 是一种合成二聚体多肽,可以刺激EPOR 达到纠正贫血的作用。本类药物可以口服,价格相对低廉,更重要的是:由于其结构与EPO完全不相关,因此在纯红贫血病人中可以应用。已经进入三期临床试验。

3 HIF稳定剂 :HIF是机体感受氧分压下降时所诱导出的一种因子。HIF通过其对下游一系列的基因启动,可以引导出一系列对低氧状态所致结果相对抗的基因表达,包括刺激EPO及其受体;减少hepcidin水平,促进鐡转运,对抗炎症,增加血管新生,以及调节葡萄糖代谢等。通常情况下当HIF启动,该分子快速与羥基结合,于是HIF便和另一种分子(VHF)结合,从而快速将启动的HIF失活。脯氨酸羥化酶(PH)是提供羥基的主要酶,阻断该酶(HIF-PHI) ,可以使HIF持续作用,进而其下游启动的基因可以持续表达,如此:EPO被刺激产生;hepcidin被抑制;一些炎症因子被对抗;恰好纠正了ESA应用的主要缺点。

目前已有多种HIF-PHI在临床试验,初步结果较为满意。EPO血浓度监测发现使用少量HIF-PHI后,EPO水平仅为正常2-3 倍,而血色素水平则稳步上升。更令人兴奋的是:hepcidin水平下降,同时随着血色素改变,血压没有同步上升。HIF-PHI已在临床第二期试验,反应良好,可以口服,最终结果有待第三期以及更长临床试验观测结果下定论。

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