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2012年肾脏病新进展

来源:南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所 作者:刘志红,章海涛,李世军,龚德华,俞雨生,谢红浪,秦卫松 添加时间:2013/1/11 点击次数:9917

    肾脏病学在2012年取得了丰硕的研究成果。不仅一系列重要的临床诊疗指南得到公布或更新,对临床起到了良好的指导实践作用,并且一些重要的肾脏疾病如膜增生性肾小球肾炎得到了重新的定义和分类,而一些新技术和新型治疗药物也开始在临床上得到推广和应用。
一、一系列重要的临床诊疗指南得到公布或更新
    在2012年度,一系列重要的肾脏病诊疗指南被公布或得到更新。其中包括改善全球肾脏疾病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO)公布的肾小球肾炎临床实践指南和急性肾损害临床实践指南、美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)公布的狼疮性肾炎筛查和治疗处理指南、欧洲风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)及欧洲肾脏病协会-欧洲透析与移植协会(European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association,ERA-EDTA)共同公布的成人及儿童狼疮性肾炎的推荐治疗指南等,而KDOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)也更新了糖尿病和慢性肾脏疾病临床实践指南。这些指南在全球范围内进行了深度推广和解读,这必将有效提高中国及全球肾脏病的诊疗水平。
(1) KDIGO肾小球肾炎临床实践指南
     KDIGO肾小球肾炎临床实践指南涵盖原发性和继发性肾小球肾炎[1]。指南根据循证医学证据,明确了多种肾小球肾炎的治疗指征,规范了治疗方法和疗程。
其中指南在狼疮性肾炎(Lupus Nephritis,LN)的治疗中明确指出,LN的治疗必须以组织学改变为基础,而治疗目的是为了获得临床完全缓解。氯喹被推荐用于所有LN患者,最大剂量6~6.5mg/kg。以III或IV型为代表的弥漫增殖性LN肾炎的治疗分为初始治疗和维持治疗,指南推荐使用激素联合环磷酰胺(CTX)或霉酚酸酯(MMF)作为初始治疗方案;在达到诱导缓解后,推荐使用小剂量激素联合硫唑嘌呤(AZA,1.5~2.5mg/kg/d)或MMF(1~2g/d,分次服用)维持治疗。
(2) KDIGO急性肾损害临床实践指南
    KDIGO公布的急性肾损害临床实践指南[2]确定了急性肾损害(Acute Kidney Injury,AKI)的定义、分期、预防措施及治疗方法。指南不推荐使用利尿剂、小剂量多巴胺及重组人类胰岛素生长因子-1(Insulin-like growth factor,IGF-1)预防或治疗AKI;不主张使用氨基糖苷类药物抗感染治疗;呼吁重视造影剂导致的AKI(Contrast induced AKI,CI-AKI),如对糖尿病肾病及慢性肾脏病(Chronic kidney Disease,CKD)患者使用造影剂检查时应慎重,推荐使用等渗或低渗碘造影剂,避免高渗造影剂导致的CI-AKI。指南还推荐使用等张生理盐水扩容治疗,不主张口服液体治疗。对于AKI的透析干预治疗,指南虽然没有提出循证学依据,但认为当患者出现水电解质或酸碱失衡时,应紧急进行肾脏替代治疗;对没有活动性出血的患者推荐使用抗凝剂,间断透析的患者首选低分子肝素,连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replace treatment,CRRT)患者则建议使用枸橼酸盐抗凝;推荐碳酸氢盐作为透析缓冲液,CRRT治疗推荐的液体剂量为20-25ml/kg/h。
(3) KDOQI更新糖尿病与CKD的临床实践指南
    KDOQI糖尿病与CKD的临床实践指南(更新版)[3]主要对以下三条进行了修订:1)糖化血红蛋白A1c(HbA1c)靶目标:新版指南推荐的HbA1c治疗目标为7.0%,以进一步防止微血管并发症如糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)的发生,但对存在低血糖高危风险的患者不推荐该目标;2)新指南推荐使用降低低密度胆固醇(LDL-C)的药物,如他汀类药物或他汀/ezetimibe联合治疗,以降低糖尿病和CKD患者(包括肾移植患者)动脉粥样硬化事件的发生,但对正在进行透析治疗的患者,不推荐使用他汀类药物作为初始治疗;3)新指南修订了对血压正常伴白蛋白尿的糖尿病肾病患者的治疗方法:指南不推荐对血压正常、微量白蛋白尿阴性的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物作为阻止DKD的治疗;但推荐对血压正常、白蛋白尿水平≥30mg/d的DKD高危或进展患者使用ACEI/ARB进行治疗。
(4) ACR的狼疮性肾炎(LN)诊治指南
    ACR在2012年于Arthritis Care and Research杂志上发表的LN诊治指南[4]与KDIGO指南一样,也主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案。建议采用MMF或CTX联合静脉激素对III型和IV型LN进行诱导期治疗,治疗6个月无效时,应采用交叉治疗,如仍然无效,再采用抗CD20单抗或加用钙调蛋白抑制剂进行治疗。
(5)EULAR /ERA-EDTA成人和儿童LN治疗指南
    2012年欧洲风湿病联盟(EULAR)及欧洲肾脏病协会-欧洲透析与移植协会(ERA-EDTA)共同提出了成人和儿童LN的推荐治疗方案[5]。对于III–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病变的患者,推荐采用MMF或CTX作为初始治疗首选。对于V型LN 伴大量蛋白尿的患者,也可采用MMF联合激素进行治疗。初始治疗有效患者建议使用MMF或AZA维持治疗3年。成人与儿童在治疗方式上没有区别。

二、慢性肾脏病(CKD)诊疗进展
(1)首个中国CKD横断面调查研究结果公布
    2012年3月,北京大学第一医院的张路霞等在《柳叶刀》上发表了首个中国慢性肾脏病(CKD)横断面调查研究结果[6]。该调查从全国13个省市抽取了50,550例成年受访者,其中47,204例受访者参与调查。研究根据估算肾小球滤过率(eGFR)或存在白蛋白尿进行CKD诊断。调查研究结果显示,我国CKD总患病率为10.8%,预计有1.195亿患者。受访者中,eGFR<60 ml/min/1.73m2和白蛋白尿的发生率分别为1.7%和9.4%。随着年龄增长,CKD患病率逐渐升高。而相对于男性(8.7%),女性CKD的患病率更高(12.9%)。在受访者中,CKD知晓率仅12.5%,且农村和城市无明显差异,提示我国城乡居民对CKD认识的不足。研究还发现,年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、心血管病史、高尿酸血症、居住地区和经济状况等均为肾功能受损的独立预测因素。

(2)中国多中心IgA肾病牛津分类验证研究完成
    2012年11月美国肾脏疾病杂志(American Journal of Kidney Disease)刊发了由南京军区南京总医院全军肾脏病研究所刘志红院士发起和组织完成的中国多中心IgA肾病牛津分类验证研究结果[7]。该研究共有18个中心参与,纳入了1026例成人IgAN患者。
    研究对系膜增殖、毛细血管内皮增殖、节段硬化和小管萎缩/间质纤维化等四项病理指标对中国人群IgA肾病预后判断的意义进行了验证。结果显示,与国际牛津分类研究纳入的IgA肾病患者相比,中国IgA肾病患者中,系膜细胞增生和毛细血管内增生比例较少,而节段肾小球硬化和袢粘连、袢坏死比例较多,新月体与肾小管萎缩及间质纤维化比例相近。研究结果证实,系膜增殖程度与间质纤维化程度有对中国IgA肾病患者具有较好的预后判断价值,而毛细血管内增生,新月体与袢坏死则对预后判断价值不大。

(3) 膜增生性肾小球肾炎(MPGN)-老名词新认识
    2012年3月,《新英格兰医学杂志》对MPGN近年来的研究进展进行了综述[8]。MPGN也称为系膜毛细血管性肾小球肾炎,典型特点包括系膜细胞增生、毛细血管内增生以及基膜改变(双轨形成)。这些病理改变是由免疫球蛋白、补体或者二者共同在肾小球系膜内或沿肾小球毛细血管壁沉积所致。近年来,补体替代途径异常在MPGN发病中的机制研究不断取得进展。MPGN发病机制分为两种类型:免疫复合物介导或补体介导。补体替代途径的失调可因补体调节蛋白的突变或自身抗体产生而发生,其可导致活性补体产物的生成,包括C3b与膜攻击复合物(MAC),这些补体产物与碎片在系膜区与内皮下区域的沉积可引发肾小球炎症,并导致MPGN。补体替代途径异常在某些患者中引起致密物沉积病(DDD),而在其他患者中引起C3肾炎。
C3肾炎是因为补体旁路途径异常引起的。2012年8月的Kidney Int杂志上发表了对12例C3肾炎患者的临床表现、病理、异常的补体旁路途径、肾小球蛋白组学的研究结果[9]。发现C3肾炎可发生于所有年龄段,男女发病比例无差别,临床表现以血尿和蛋白尿为主,肾活检结果主要表现为MPGN,但也有系膜增生和弥漫毛细血管内增生性肾小球肾炎。补体旁路途径异常的表现是多种多样的,包括获得性和遗传性的。最常见的获得性旁路途径异常是C3肾炎因子阳性,最常见的遗传性异常为H因子H402 和V62等位基因的存在。其它的异常还包括补体H因子抗体和CFH、CFI和CFHR基因突变。将C3肾炎患者的肾小球进行激光微分离和质谱分析,可以发现旁路途径和膜攻击复合物相关的补体成分沉积。因此认为,C3肾炎是由多种补体旁路途径异常导致的肾小球损伤。
Eculizumab是针对补体C5的鼠抗人单克隆抗体,可能通过调节补体旁路途径发挥C3肾炎治疗作用。Herlitz等[10]在2012年7月的J Am Soc Nephrol杂志上报告了3例致密物沉积病者(DDD)和2例C3肾小球肾炎患者在Eculizumab治疗前后的病理改变。经过1年治疗,3例患者肾小球增生性病变减轻,中性粒细胞浸润减少,这与Eculizumab阻止趋化因子C5a产生的结果相一致;1例轻度系膜增生患者病理改变在治疗前后没有明显变化;另1例患者在治疗后仍有活动性病变,且慢性化病变增多。所有患者的免疫荧光结果中,C3或C5b-9的沉积都没有明显减少,且电镜都显示有持续性致密物沉积。因此,Eculizumab治疗C3肾炎的长期疗效果仍待进一步研究。

(4)  ANCA相关血管炎新进展
1)ANCA相关血管炎具有不同遗传亚型
    ANCA相关血管炎主要包括两类:韦格纳肉芽肿和微型多血管炎。ANCA相关血管炎至今病因不明,有关其是否为一种单一性疾病以及ANCA在其发病机制中所起的作用至今仍存在不同争议。Lyons等[11]对1233例英国ANCA相关血管炎患者及5884名对照者进行了全基因组相关性分析研究,并在1454例北欧血管炎病人及1666名对照者中进行了验证。结果显示,ANCA相关血管炎与主要组织相容性复合物和非主要组织相容性复合物有关,且韦格纳肉芽肿和微型多血管炎在遗传上截然不同。这种显著的遗传学差异与ANCA抗原的特异性相关,与临床综合征无关。PR3-ANCA抗体与HLA-DP及编码α-抗胰蛋白酶、蛋白水解酶3有关(P<0.05),MPO-ANCA则与HLA-DQ相关。这项研究证实了遗传因素参与了ANCA相关血管炎的发生,表明韦格纳肉芽肿和微型多血管炎之间存在截然不同的遗传背景。研究还表明对蛋白水解酶3自身抗原的反应是PR3-ANCA相关血管炎发病的中心环节。研究为PR3-ANCA和MPO-ANCA相关血管炎是两种截然不同的自身免疫综合征的观点提供了证据。该研究发表于2012年7月《新英格兰医学杂志》。
2)抗溶酶体相关蛋白-2抗体在ANCA相关血管炎中广泛存在
    抗溶酶体相关蛋白-2(hLAMP-2)抗体在ANCA相关血管炎中是否存在一直存在争议。Kain等[12]发表于2012年3月的J Am Soc Nephrol上的文章使用了酶联免疫吸附、Western blotting、间接免疫荧光3种不同的方法来检测血清中抗hLAMP-2抗体。结果显示,在40份分别包括ANCA阳性及ANCA阴性的血清标本中,80.5%的试验组得到相同结果。在3组未治疗的ANCA相关血管炎患者中,抗hLAMP-2抗体阳性率分别为89%、91%、80%。MPO-ANCA阳性和PR3-ANCA阳性的血管炎中抗hLAMP-2抗体的阳性率相近。他们在2例ANCA阴性患者血清中也检测出了抗hLAMP-2抗体。在接受免疫抑制剂治疗后,血清抗hLAMP-2抗体迅速转阴,当患者临床复发后,血清中可以重新检测到抗hLAMP-2抗体。因此,利用精确的试验方法,大多数ANCA相关血管炎患者血清中可检测出抗hLAMP-2抗体,但其是否为致病性抗体或仅仅是伴随现象仍有待大规模前瞻性研究证实。
3)  PR3-ANCA相关血管炎中可溶性Flt1可抑制内皮修复
    ANCA相关血管炎均伴有不同程度内皮损伤。血清血管内皮生长因子抑制剂—可溶性Flt1是抑制血管生成的重要因子。Roux等[13]研究发现,与缓解期病人及其他疾病相比,活动期ANCA相关血管炎患者sFlt1水平显著升高,且与补体活化产生的过敏毒素C5a相关。同时,活动性ANCA相关血管炎患者血清可以阻断鸡绒毛膜内囊膜血流供应,表明其阻断了血管生成,而与过量的人血管内皮生长因子(VEGF)共同孵育可拮抗这一效应。抗PR3单克隆抗体和活动期血管炎病人血清中含有的PR3-ANCA均可诱导单核细胞持续释放大量可溶性Flt1,单克隆或多克隆抗MPO抗体均不具备这种效应。血清中含有的多克隆PR3-ANCA不能诱导培养的人类脐静脉内皮细胞释放sFlt1。这表明,急性ANCA相关血管炎患者血清中的抗PR3抗体可以增加sFLt1释放,并通过抑制内皮修复来拮抗血管生成。本项研究发表于2012年1月的J Am Soc Nephrol杂志。

三、血液透析治疗的进展
(1)透析方式的改进
    近几年来,血液透析(Hemodialysis,HD)治疗的频率及时间问题越来越受到关注。针对目前已在临床使用了数十年的透析方案的再审视就显得尤为重要。2012年发表的透析预后与实践模式研究(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study,DOPPS研究)结果分析了来源于美国、欧洲及日本的22,163例每周透析3次HD患者的死亡率。结果显示,在患者在间隔2天的透析日的死亡率最高,特别是心血管事件相关死亡率[14]。美国一项类似研究纳入了32,065例每周透析3次患者,平均随访2.2年,结果发现,与其他时间相比,透析间隔2天后的当日总死亡率较高(22.1vs. 18.0患者.年,P<0.001),心血管事件相关死亡率(10.2 vs. 7.5, P<0.001)、感染相关死亡(2.5 vs. 2.1,P=0.007)及总心血管事件(44.2 vs. 19.7, P<0.001)均出现升高。上述研究均证明透析的长间隔可以增加透析患者的死亡风险[15]。因此是否需改变现行的透析频次安排值得进一步的思考。而DOPPS研究还比较了同样透析3次/周情况下单次透析时间对患者预后的影响,共纳入37,414例HD患者,透析时长120-420分钟不等。结果显示,更长透析时长的患者死亡率更低,同时这类患者的收缩压水平较低,白蛋白水平和血红蛋白水平 (同样EPO剂量情况下) 更高,而血磷水平及白细胞计数水平则相对较低[16]。但一项多中心队列研究则显示了相反的结果,增加透析频次(>3次/周,平均5.8次/周,总时长15.7小时,318例患者),与传统透析(3次/周,总时长11.9小时,575例患者)相比,两者死亡率(前者15.6例/100病人/年 vs. 后者10.9例/100病人/年)的风险比为1.6,提示增加频率、减少每次透析时长可能并不能是患者获益[17]。
目前限制透析方案改变的最大因素多为一些非医疗因素,如导致经济成本急剧增加等,而发展家庭透析有助于解决这一问题。家庭透析需要大量的透析用水,基于这一现状,2012年的一项研究结果给我们提供了新的思路。此研究采用了一种利用再循环透析液的方式进行血液透析的技术,即将体积为总体水一半的透析液装置于袋内,不断进行再循环透析。利用这种方法透析8小时后,即可达到常规血透中尿素、肌酐、尿酸、磷及β2-M清除量的63%、78%、74%、78%和111%。因此,采用此方法行长时每日透析(8h/次,6次/周),其对小分子毒素的清除将超过传统HD,且对中分子毒素清除更为突出,而对透析液量的需求还不到传统HD的1/3[18]。
(2)关注透析并发症的防治
    对HD患者并发症防治的关注也是2012研究热点之一。而最新的研究提出了HD患者维生素K(Vit K)缺乏的问题及对转移性钙化的影响。血管钙化是影响HD患者心血管及预后的重要因素。基质γ羧基谷氨酸蛋白(Matrix Gla protein,MGP)是动脉钙化的主要抑制剂,而其活性则依赖维生素K-依赖的谷氨酸羧化过程。一项研究显示,HD患者饮食来源的维生素K1(VitK1)和K2量低于正常对照人群(140mg/d vs. 200mg/d),同时普遍存在非羧化蛋白显著升高,即亚临床VitK缺乏,非羧化MGP亦升高[3]。另一项研究也显示,HD患者血清中非活性MGP及osteocalcin分别较正常人高4.5、8.4倍,这些患者经7-甲基萘醌(VitK2)治疗后,上述分子水平显著降低。研究显示补充维生素K治疗可能对改善HD患者的血管钙化有益[19]。
     一种新型、以铁为基础的磷结合剂的临床作用最近也得到报道。这种新型磷结合剂-多核羟基氧化铁(III)在欧洲及美国进行了随机对照研究,共154例HD患者入选,观察6周,结果显示中等剂量多核羟基氧化铁的效果及副反应与现有的磷结合剂司维拉姆相当,有望成为临床降磷药物的新选择[20]。
    继发性甲旁亢是HD患者的重要并发症之一。意大利一项为期2年的前瞻观察性研究结果显示,全段PTH(iPTH)水平≤150pg/ml的患者18月死亡率高于iPTH>150pg/ml的患者(25.1% vs. 18.0%,P<0.01)。而在低PTH血症患者中,接受维生素D受体激动剂(VDRA)治疗的患者反较未接受任何VDRA治疗的患者死亡率低,特别是接受选择性VDR帕立骨化醇治疗的患者更低。作者认为VDRA治疗对低PTH血症的患者是有益的[21]。但这一结论仍值得怀疑。因为在接受VDRA治疗的患者中,有一部分是由于药物本身导致的低PTH血症,其预后相比于其他未接受VDRA治疗,而由于其他原因导致的低PTH血症患者的预后定然要好。但这并不能说明VDRA治疗是有益的。
    西那卡塞(cainacalcet,一种钙受体激动剂)是近十年来新问世的治疗继发性甲旁亢的新型药物,临床使用日益增加,研究证实其可用于治疗PTH水平严重升高、且对现有药物治疗无效的患者。但这种药物的使用是否能改善患者长期预后并不清楚。2012年《新英格兰医学杂志》发表了多中心随机对照研究。将3,883例合并中-重度继发性甲旁亢的HD患者(中位iPTH为693pg/ml),随机分组为西那卡塞治疗组及安慰剂组,随访64个月。最终结果证实两组死亡率无差别(治疗组48.2% vs. 安慰剂组49.2%),且治疗组低钙血症及胃肠道症状发生率明显增高。因此认为Cinacalcet并不能降低HD合并继发性甲旁亢患者的死亡率及主要心血管事件发生率[22]。
静脉使用铁剂可快速、有效治疗HD患者的铁缺乏。但人们也担心其可能存在副作用。2012年的一项研究显示,静脉铁剂对单核细胞功能存在影响。HD患者输入静脉铁剂(包括葡萄糖酸铁、蔗糖铁、右旋糖酐及羧基麦芽糖铁等)可增加血单核细胞活性氧、ICAM-1生产及细胞凋亡比例,体外培养显示,正常人及HD患者的单核细胞与上述铁剂接触后,均出现单核细胞活化指标的显著升高,不同类型铁剂之间并无差异[23]。

四、腹膜透析治疗的进展
    2012年腹膜透析(Peritoneal Dialysis,PD)临床研究热点主要集中在三个方面:1、PD患者的容量负荷因素与心血管系统合并症;2、糖尿病伴慢性肾功能不全患者的腹膜透析;3、AKI与腹膜透析治疗。
(1)PD患者的容量负荷因素与心血管系统合并症
心血管系统合并症是导致PD患者死亡及退出治疗的首要因素,此类合并症的发生与PD治疗本身存在明显关联。由于PD可导致机体高容量负荷,故使得其心血管系统合并症发生率增加。在PD患者的心血管疾病发生的病理生理过程中,其机体内的微炎症状态、高糖透析液、残余肾功能状态以及腹膜功能等发挥的作用均是研究的热点。此外,相关的临床研究也在探索新型腹透液—艾考糊精透析液是否可以减少心血管系统合并症。
(2)糖尿病伴慢性肾功能不全患者的腹膜透析
    糖尿病导致的慢性肾功能不全患者数量在不断增加。初步研究证明,老年糖尿病伴慢性肾功能不全患者PD治疗的生存率低于HD。对于这类患者,该如何合理地选择透析指征,以及如何在透析过程中预防各类合并症,提高患者生存率是目前研究的热点。
(3)AKI与腹膜透析治疗
    AKI再次成为今年PD治疗的研究热点。两个前瞻性对照研究证实,采用大剂量腹膜透析模式(HVPD)治疗重症AKI,其临床缓解率及患者死亡率均与常规HD(daily intermittent hemodialysis)及强化HD(extended HD)相似,但采用HVPD治疗的患者的肾功能恢复时间更短。因此,国际腹膜透析协会(International Society for peritoneal dialysis,ISPD建议应关注PD在AKI治疗中的作用,并呼吁扩大研究范围。

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